药物结晶艺术：提升药物溶解度的关键——盐型与共晶的探索</

在药物研发中，盐型和共晶作为增强药物溶解性能的利器，不仅影响药物的固态特性，如结晶度、稳定性和流动性，有时甚至优于游离碱。许多化合物，无论是已上市还是在研，都拥有酸性或碱性位点，这为成盐提供了可能。在筛选新化合物的盐型时，我们往往依赖已有的临床经验和反离子分类，但那些被忽视的反离子是否值得深入挖掘呢？接下来，让我们一起探索那些潜在的、未被广泛认知的盐型反离子，以及如何有效地进行筛选和查询。

数据洞察：十年间新药盐型反离子趋势</

通过对近十年FDA橙皮书（2013年7月至2023年7月）中口服药物和静脉注射药物的NDA盐型反离子进行统计，我们发现口服药物中常见的反离子有醋酸、苯磺酸、氢溴酸等，而静脉注射药物则相对较少，如葡萄糖酸和甲磺酸。这些酸性反离子在各自的给药途径中表现出良好的安全性。

未被充分利用的酸性反离子</

当常规筛选未达预期效果时，可以考虑那些在口服和静脉注射途径下未被广泛应用但具有IID数据支持的酸性反离子。例如，表1和表2列举了这些潜在的盐型选择，但务必确保它们在合适的剂量下通过毒理学测试。

pKa值的智慧：判断成盐潜力</

通过分析反离子的pKa值，我们可以预测其与游离碱成盐的可能性。如表3所示，口服用酸性反离子的pKa通常在4-5，这意味着它们与碱性较强的游离碱结合成盐的条件较适宜。但长链酸形成的盐可能为无定型，需要进一步晶型筛选。在筛选过程中，切勿轻易排除无定型，它们可能隐藏着意想不到的盐型优势。

表4中的静脉注射用酸性反离子pKa值各异，弱酸如硝酸不建议直接用于成盐，除非游离碱具有极强的碱性。而抗坏血酸、苯甲酸等酸性较强的化合物则可能成为有价值的成盐伙伴。

结语：深挖潜在价值</

在进行药物盐型筛选时，除了参考已知药物和给药途径，我们还需关注那些被忽视的硬脂酸、山梨酸、抗坏血酸等酸性反离子。通过理解它们的特性和pKa值，我们可以拓宽成盐策略，为药物研发带来更多可能性。同样，对于自由酸和碱性反离子，这个原则同样适用。

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文章来源：天狐定制

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