肿瘤转移前微环境中免疫抑制巨噬细胞的驱动机制

研究发现，肿瘤源性外泌体（TDEs）通过代谢重编程使组织内的巨噬细胞向免疫抑制表型分化。这种效应受NF-κB介导的糖酵解增强和随后产生的乳酸调节。TDEs刺激巨噬细胞从头合成PD-L1，增加葡萄糖摄取和GLUT-1表达，促进丙酮酸转化为乳酸，乳酸反馈到NF-κB，进一步增加PD-L1表达并维持增强的糖酵解表型。研究结果揭示了TDEs如何通过代谢重编程组织巨噬细胞来协调促转移表型。

实验探讨了LLC外泌体在促进原发性肿瘤向肺转移中的作用。注射LLC外泌体的小鼠肺中PD-L1表达上调，而来自胰腺癌细胞系的外泌体没有这种作用。体外研究显示，TDE刺激的巨噬细胞表现出显著增加的葡萄糖摄取，乳酸分泌和PD-L1表达。此外，TDE刺激增加了精氨酸酶-1（Arg-1）和血管内皮生长因子（VEGF）的mRNA表达水平，抑制线粒体氧化磷酸化，从而增加丙酮酸向乳酸的转化。

代谢改变在TDE介导的巨噬细胞极化中起关键作用。TDE刺激的巨噬细胞显著增加了葡萄糖摄取，并且添加糖酵解抑制剂2-脱氧葡萄糖（2-DG）显著下调PD-L1表达，表明糖酵解在驱动PD-L1表达中的作用。进一步的分析显示葡萄糖转运蛋白-1（GLUT-1）、缺氧诱导因子-1a（HIF1-a）和乳酸脱氢酶a（LDHA）表达增加。

乳酸的增加是通过MyD-88和NF-kB途径实现的。乳酸刺激巨噬细胞增加PD-L1表达，并且乳酸输出单羧酸转运蛋白-4（MCT4）的mRNA表达也增加。乳酸诱导的PD-L1上调可以通过特异性抑制乳酸转运蛋白MCT-1的药物AZD3965被阻断。乳酸在体内组织中也增加了巨噬细胞的糖酵解代谢重编程，从而促进PD-L1的上调。

体内实验显示，TDEs通过NOS2介导的氧化代谢抑制诱导PD-L1上调，且在原位4T-1小鼠乳腺癌模型中，敲除HMGB-1也会降低原发肿瘤中HMGB-1的总体表达，从而减少肺转移结节的数量。这些结果表明，肿瘤来源的外泌体HMGB-1是介导TLR2依赖性PD-L1上调的主要因素。

研究结果提供了TDEs如何通过代谢重编程组织巨噬细胞来协调促转移表型的见解，并确定了外泌体、代谢和转移之间的重要联系。实验结果为理解肿瘤转移前微环境中免疫抑制巨噬细胞的驱动机制提供了新的视角。

本文地址： http://www.goggeous.com/20250108/1/1327574

文章来源：天狐定制

版权声明：除非特别标注，否则均为本站原创文章，转载时请以链接形式注明文章出处。