最早揭示抑癌基因存在的依据源于细胞融合实验。当正常细胞与肿瘤细胞融合形成非致瘤的杂交细胞时，这些细胞在体外培养时表现出分化和凋亡的倾向。值得注意的是，随着传代过程，杂交细胞的染色体稳定性减弱，丢失正常细胞的染色体后，恶性表型得以恢复。这揭示了正常细胞染色体上可能存在有抑制恶性转化或阻止肿瘤形成的基因。

Knudson的研究进一步支持了抑癌基因的存在。他通过分析儿童散发性和遗传型视网膜母细胞瘤的遗传学特征，提出了“两次突变假说”，指出肿瘤形成可能需要两个基因突变。此外，肿瘤细胞中常出现等位基因杂合型丢失（LOH）的现象，这种精确的染色体定位研究为寻找抑癌基因提供了关键线索，进而发现了多个新的抑癌基因。

抑癌基因通常扮演负调节细胞增殖的角色，它们的促癌效应通常在两个等位基因同时丢失或失活时显现，因此识别和分离它们是一项挑战。从1971年Knudson提出两次突变论，到1989年Rb基因的全序列克隆，这一过程跨度近20年。进入20世纪90年代，实验室技术的进步，特别是基因分离技术的改进，极大地推动了抑癌基因研究，基因的分离和鉴定工作快速进展。目前，已克隆的抑癌基因和候选抑癌基因数量已超过30种，而且新的抑癌基因仍在不断被科学界发现。

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文章来源：天狐定制

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